Angiogenesis ve tümör biyolojisi

 Dr. William Harvey, tıp tarihinin en önemli kilometre taşlarından biridir. İlk klasik çalışması olan ve 1606 yılında bastığı “Exercititio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus” isimli eserinde, kan dolaşımı ile ilişkili olarak şimdiki bilgilerimize oldukça yakın bulgular yayımladı. Çağdaşı Galile’nin de dersler verdiği Padova Üniversitesi’nde başlayan bilimsel yaşamı, 1657 yılında sona erdiğinde kalp damar sisteminin fizyolojisini tama yakın öğrenmişti. En önemli eksikliği ise toplardamar sisteminden atardamar sistemine kanın nasıl geçtiğini bilemiyor olmasıydı. Bu sorunun yanıtı Harvey’in ölümünden çok kısa bir süre sonra Marcello Malpighi’den geldi. Malpighi ilk kez kapiller dolaşımı tanımladığı 1661 tarihli önemli makalesinde bulgularını şöyle anlatıyordu:

“Kanın kısa süreli akıntılarla, sel gibi atardamarlara aktığını gördüm. Kanın boş bir alana kaçıp, ağzı açık bir damar tarafından tekrar toplandığını düşünebilirdim, ama bu fikir kanın belirli bir yol izleyerek değişik yönlere dağılması ve sonra da hep aynı noktada birleşmesi nedeniyle şüpheli bir hal alıyordu. Bu şüphem bir kurbağanın kurutulmuş akciğerinden kanın kırmızılığını muhafaza eden ve sonradan damar olduğunu anladığım ince şeritler gördüğümde kesinleşti. Sonra bir cam yardımı ile bunların halka şeklinde birbirine bağlanan damarlar olduğunu gördüm. Bu damarlar bir uçtaki atardamardan çıkıp diğer uçtaki toplardamara kadar düzgün bir çizgi halinde değil de bir ağ şeklinde dağılıyordu. Sonuç olarak kan boşluklara yayılmıyor, dağıtılmasını sağlayan kıvrımlı damarlara akıyordu…”

İnsanlığın Dr. William Harvey ile başlayan damar sistemini kavramaya çalışma serüveni halen sürüyor. Son yıllarda giderek artan çalışmalar, yeni damar oluşumunun (angiogenesis) tümor biyolojisindeki önemli rolünü gün ışığına çıkarmaya başladı. 1960’lı yıllardan önce tümor dokusunu besleyen damarların tümör gelişimine paralel olarak genişlediği ve daha fazla kanın tümör dokuya ulaşmasını sağladığı ileri sürülürdü. Günümüzde ise bu inanışın aksine tümör gelişimine paralel olarak oluşan yeni damarsal yapıların (angiogenesis) tümörün beslenmesini sağladığına inanılmaktadır.

 Yapılan çalışmalar, oksijenin kapillerlerden dokulara ulaşabilmesi için hücrelerin kapillerlere 150-200 μm’den daha uzakta olmaması gerektiğini ortaya koymaktadır. Eğer bir hücre kapiller dolaşıma bu mesafeden daha uzakta ise yaşamını devam ettirmesi beklenemez. Büyüyen tümör dokusunun canlı kalabilmesinde yani hücrenin gereksindiği oksijenin tümörlü dokuya ulaştırılabilmesinde başlıca rolü yeni damar oluşumu yani angionesis oynamaktadır.

Hipotetik olarak bakıldığında, angiogenesisin engellenmesi tümör dokusunun da gelişimini sınırlandırabilir gibi görünmektedir. Günümüzde onlarca angiogenes önleyici ilaç üzerinde çalışılmaktadır. Kimileri ise günlük pratikte kullanılmaktadır. Sözünü ettiğim ilaçlar arasında en popüler olanı ise hiç kuşkusuz ki talidomid’dir. Söz konusu ilaç 1950’li yıllarda sedatif olarak piyasaya sürülmüş ve onlarca çocuğun sakat doğmasına neden olmuştur. Tıp tarihinde büyük bir “facia”ya neden olan ilacın yıllar sonra ve tümör tedavisinde kullanılmaya başlanması çok şaşırtıcıdır. Talidomid, angiogenesis inhibisyonu dışında başka etkileri ile de özellikle Multipl Miyelom’da günümüzün seçkin tedavileri arasına girmeyi başarmıştır. Talidomid ve başka anti-angiogenik  ilaçlar, malin melanoma, baş boyun tümörleri, prostat, meme, over, karaciğer ve renal hücreli kanser gibi birçok malignitenin tedavisinde denenmektedir.

Bu grup ilaçların etkinlikleri, yan etkileri, dozları, kullanımları, hangi tedavi rejimleri ile ve ne zaman tedaviye eklenmeleri gerektiği gibi birçok sorunun yanıtı henüz açık değildir. Bu nedenle anti-angiogenik tedavilerin kanser tedavisindeki yeri ve etkinliğinin belirlenmesi için daha bir süre beklemek gerekli gibi görünmektedir.