Sözleşmeli araştırma kuruluşu seçerken nelere dikkat edilmeli?

 Klinik araştırmalar son derece regüle çalışmalar olup tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de sağlık otoritelerince sıkı bir şekilde denetlenmektedir. Bir ilacın ister yeni ister jenerik olsun ruhsatlanması klinik çalışmaların sonuçlarına olduğu kadar büyük ölçüde bu çalışmaların bilimsel açıdan doğru ve geçerli regülasyonlara uygun tasarlanıp tasarlanmadığına da bağlıdır.

Jenerik ilaçların ruhsatlandırılmasında ön koşul olan yeni ilaçla biyoeşdeğer olduklarının gösterilmesi çalışmaları klinik araştırmalar yanında analitik çalışmaları da içermektedir. Analiz sonuçlarının istatistiksel değerlendirilmesinden sonra da bir rapor hazırlanması otoritelerce istenmektedir. Otoriteye sunulan raporun kalitesi sonucu yakından etkileyen çok önemli bir faktördür. Özellikle, çalışmaların yanlış tasarımı ve planlanması, aslında biyoeşdeğer olan bir ürünün biyoeşdeğer çıkmaması ile sonuçlanabilmektedir. Bunun yanında, yetersiz ve özensiz hazırlanmış raporlar nedeniyle, biyoeşdeğer çıkmış birçok ürünün, AB ülkelerinin sağlık otoritelerince reddedilmeleri de sıklıkla karşılaşılabilen bir durumdur. Sponsorlar açısından bunun sonucu onbinlerce euro’nun boşa gitmesi yanında zaman ve pazar payının kaybıdır. Dolayısıyla biyoeşdeğerlik (BE) çalışmaları; tasarımı, uygulaması ve raporlandırması ile bir bütündür ve sponsor ile sözleşmeli araştırma kuruluşunun (SAK) birlikte yürütmesi gereken bir ekip çalışmasıdır.

Düzgün bir çalışma tasarımının, hem bilimsel hem de ulusal ve uluslararası mevzuattaki gelişmelerin dikkate alınıp uyarlamasının yapılmasını gerektirmesi yanında ticari boyutu da olan oldukça zor bir egzersizdir.

İyi bir planlamanın yararları tartışılamaz. Bununla birlikte, tokluk çalışmasına ne zaman gerek duyulacağı, analiz metodunun duyarlılığı, metabolitlerin araştırılıp araştırılmayacağı, yüksek değişkenlik gösteren ürünlerde planlamanın nasıl olması gerektiği, kararlı-durum çalışmasına ne zaman gerek duyulduğu, ne zaman pilot çalışmalara ve IVIVC’ye ihtiyaç olduğu ve benzeri birçok soruna cevap bulunması zorunluluğu vardır. Bu bağlamda, sorunun dikkatlice tanımlanması ve uygulanması gerekmektedir. Çalışma düzgün olarak randomize edilmeli ve prosedürler dikkatlice takip edilmelidir. Doğru ölçümler için güvenilir cihazlar seçilmelidir. Tüm bu sorunların üstesinden gelinmesi ancak üstün bir bilgi birikimi ve deneyim ile mümkündür. Dolayısıyla, jenerik firmaların bu çalışmaları tek başlarına yürütmeleri hem deneyimli personel olmaması hem de yeterli deneyim ve araç-gerecin bulunmaması; buna karşın, SAK’ların son derece deneyimli uzmanlara sahip olmaları, fleksibilitelerinin bulunması, ilgili mevzuata hakim ve sağlık otoriteleri tarafından tanınıyor olmaları, internal kaynakların kullanılmasına göre daha ucuz maliyet nedeniyle bu çalışmalar SAK’lara outsource edilir.

Ancak, yukarıda da değinildiği gibi BE çalışmaları sponsor ve SAK ile ortaklaşa yürütülmesi zorunlu çalışmalar olduğundan jenerik firmanın, bilimsel (PK, PK/PD ve BE çalışmaları) ve mevzuat gereklilikleri ile ilgili kılavuzlar konusunda bir miktar bilgi ve deneyimi olan personele de gereksinimi vardır. Aksi halde, tarafların birbirlerinin ne demek istediğini tam olarak anlayamamalarından dolayı çalışmaların başarısızlıkla sonuçlanma olasılığı artar.

Yukarıda değinilen tüm koşullar yerine getirildiğinde bile bir BE çalışmasında sonucun olumsuz çıkması, diğer bir deyişle karşılaştırılan test ile referans ürünün biyoyararlanımlarının farklı bulunması söz konusudur. Ancak, böyle bir durumla karşılaşıldığında ilginç olan, destekleyiciler (sponsor) ile SAK arasında değişik nedenlerden dolayı bazen ihtilafların çıkabilmesi, hatta bu durumun sponsorlarla ticari ilişkilerin bozulmasına kadar bile gidebilmesidir. Yeni geliştirdiği formülasyonunun mükemmelliğine kendini inandırmış destekleyiciler, ürünlerinden çok emin olduklarını savunarak, olumsuz çıkan bir sonucun mutlaka klinik ya da analizde yapılan bir hatadan kaynaklandığına inanmak isterler. Destekleyicinin kendi ürününün mükemmel olduğunu iddia etmesi baştan tarafgirlik (bias) yaratan bir durumdur; çünkü bu ancak hipotetik bir varsayım olarak kabul edilebilir. Aksi halde gerek BE gerekse klinik çalışmalar yapmaya hiç gerek kalmazdı. Unutulmamalıdır ki, test ürününün üretimi sırasında, diğer faktörleri bir yana bırakalım, sadece içerik tekdüzeliğinin sağlanamaması bile aynı şarjda farklı dağılım ve çözünürlük gösteren tabletlerin üretimiyle sonuçlanabilmektedir. Bu hata tamamen destekleyicinin test ürününe bağlı bir olgudur ve bu durumda çalışmayı yeni üretilecek bir şarj ile yeniden tekrarlamaktan başka çare yoktur.

Destekleyicinin bu yaklaşımı genellikle, destekleyicilerin klinik ve analitik çalışmalarda hataların nerelerden kaynaklanabileceği konusunda yeterli bilgiye sahip olmaması yanında ilgili mevzuatı da yakından takip edememesinden kaynaklanmaktadır. Aslında, bir BE çalışması sonucunda bir ürünün biyoeşdeğer çıkmaması birçok nedene bağlı olabilmektedir.

Olumsuz çıkmış bir çalışma bağlamında yanlış referans seçimi, denek sayısının yanlış hesaplanması, BE çalışma planının yetersiz hazırlanması, pilot çalışma yapılmadan pivotal çalışmaların yapılması veya pilot çalışma sonuçlarının yanlış değerlendirilmesi, biyoeşdeğersiz çıkmış bir çalışma için yapılan savunmanın otorite tarafından kabul edilmemesi, SAK’ın deneyimsiz olması gibi birçok neden sayılabilir. Ancak şu da vurgulanmalıdır ki yukarıdaki eksiklerin tümünden sakınılmış olmasına karşın jenerik formülasyonun aslında biyoeşdeğer olmadığı durumlar da olabilecektir. İşte sponsorların hiç inanmak istemedikleri durum da bu sonuncusudur.

Destekleyiciler unutulmamalıdır ki SAK’lar bu çalışmalarda kendilerinin ortağıdır, destekleyicinin başarısı onların da başarılarıdır. Bu nedenle, SAK’lar bir BE çalışmasının olumlu çıkması için gerekli tüm bilgileri destekleyici ile paylaşır. Buradaki belirleyici veya diğer bir deyişle SAK’ları birbirinden ayırıcı faktör, sadece SAK’ın deneyimi ve kalitesidir.