Ibrutinib lenf kanserinin kaderini değiştirebilir mi?

13 Kasım 2013 tarihinde FDA (Amerika İlaç İdaresi), Ibrutinib adlı ilacı lenfoma tedavisi için onayladı. Onayın olağan süreçten çok daha hızlı gelişmesi FDA’in bilimsel verileri, çalışmaların başından itibaren çok etkili bulmasından kaynaklanmakta idi.

Non-Hodgkin Lenfoma, içerisinde çok çeşitli özelliklere sahip yaşam beklenti süresi ve tedavi farklılığı olan 38 farklı lenfoma barındırır. Cumhuriyet’te yer alan habere göre; Lenfoma sınıflamasının sık değişmesinin ana nedeni, sadece mikroskopik değerlendirmenin tanı için yeterli olmaması ve bu nedenle özel boyama ve genetik yöntemlerin bir arada kullanılması, patoloji uzmanları arasında hekim için çok önemli olan tanı birlikteliğini sağlama çabalarından kaynaklanmaktadır.

Lenfomanın bulguları nelerdir?

Hastanın hekime başvurusunda sıklıkla ağrısız lenf bezi büyümesi ile karşılaşılır. Daha çok boyun bölgesinde büyümüş lenf bezleri tespit edilir. Hastaların %25’inden azında ateş, kilo kaybı gibi sistemik semptomlar görülür. Sistemik semptomlar daha çok ileri evre hastalarda görülür ve olumsuz seyir işaretidir.

Hodgkin lenfoma hastaları, ağırlıklı olarak lenf bezinde ağrısız büyüme ile hekime başvururken, NHL’da hastaların %50’sinde sadece lenf bezlerinde büyüme, diğer %50 hastada ise akla gelebilecek her organa ait tutulum

(mide-bağırsak, burun boşluğu tutulumu, deri, hava yolları, karaciğer, dalak, böbrek, göz boşluğu ve göz kapakları, testis, yumurtalık) ve çok farklı yakınmalar ile hasta hekime başvurabilir.

Mide-bağırsak sistemi ve Waldeyer halkası (yutak başlangıcında yer alan lenf sistemi) en sık rastlanan lenf bezi dışı tutulum bölgelerini oluşturur. Waldeyer halkası tutulumu, yutma güçlüğü, solunum yolunda daralma, östaki borusu blokajı ile karşımıza çıkar.

Hastanın mide-bağırsak yakınmaları lenfomaya özgün olmayıp, karın ağrısı, bağırsakta kramp tarzı ağrılar en sık rastlanan yakınmalardır. Mide-bağırsak sisteminde kanama genel olarak mide veya kalın bağırsak kaynaklı olup lenfomalı olguların % 30’undan azında görülür. Bağırsak tıkanması veya bağırsakların delinmesi özellikle Burkitt veya intestinal T hücreli lenfoma gibi agresif lenfoma seyrinde karşımıza çıkar. Mantle hücreli lenfoma, hastaların %20-30’unda mide-bağırsak semptomları ile ortaya çıkar ve kolonoskopide çok sayıda polip görülebilir. Burun boşluğu tutulumunda burun kanaması, burun tıkanıklığı, yüzde şişme dikkati çekebilir. Deri, NHL’nin en sık tuttuğu bölgelerden biri olup daha çok Mycosis Fungoides ve Sezary Sendromu adı verilen lenfoma tipleri ile birliktedir.

Ibrutinib nedir ve nasıl etkili olmaktadır?

Ibrutinib günde bir kez ağızdan alınan bir kapsül olup, lenf kanserinin çoğalmasını ve yayılmasını kontrol eden bir proteini bloke etmektedir. Ibrutinib yeni keşfedilmiş bir kemoterapi ajanı değildir. Lenfomaların % 80-85’inin kaynağı olan B lenfositlerin sinyal ileti yolaklarındaki bir proteini (Bruton thyrosine kinase) bloke etmektedir. FDA henüz sadece Ibrutinib onayını Mantle Hücreli Lenfoma adını verdiğimiz lenfoma türü için vermiş olmasına karşın, diğer onayların bunu takip edeceği beklenmelidir. FDA, M.D. Anderson Kanser Merkezi’nin yürüttüğü bir çalışmada, 111 Mantle hücreli lenfoma hastasının % 66’sında tümörde küçülme veya tamamen kaybolma gözlendiği için onay vermiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma nedir?

Mantle hücreli lenfoma (MCL) tüm lenfomalar içinde % 6 oranında görülen bir lenfoma çeşididir. Çoğunlukla orta ve ileri yaşlarda görülür. Ortanca görülme yaşı 60’tır. Erkeklerde kadınlara göre iki kat daha fazla rastlanır. Çoğu hastada saldırgan bir seyir gösterir. Hastalarda lenf bezi, kemik iliği, dalak ve gastrointestinal sistem tutulumu ile karşımıza çıkar. Günümüzde, kemoterapi bazlı tedavi en sık uygulanan tedavi şeklidir, fakat sonrasında hastalığın tekrarlama olasılığı yüksektir.

Ibrutinib’in FDA onayı, kemoterapi sonrası nüksetmiş hastalara uygulanmak üzere verilmiştir. Onay verilen çalışmada hastaların ortanca yaşı 68 olup daha önce ortalama 3 farklı kemoterapi kullanmış olmalarına ve % 45 hasta daha önce aldığı tedavilere yanıt vermeyecek kadar direnç göstermiş hastalara uygulanmıştır. Günde 560 mg kapsülü sürekli kullandıklarında % 68 hastanın tedaviye yanıtlı olduğu gösterildi.

Ibrutinib diğer lenfomalarda etkili midir?

Ibrutinib MCL dışında birçok lenfoma çeşidine de bir ölçüde etkilidir. En sık görülen ve lenfomaların % 30’unu oluşturan Difuz Büyük B hücreli lenfomanın Aktive B fenotipinde % 40 oranında etkinliği tespit edilmiştir.

Ibrutinib’in etkili kanser türlerinden biri de küçük lenfositik lenfoma veya kronik lenfositik lösemi (SLL/KLL) adı verilen ileri yaş grubunda sık görülen bir lösemi/lenfoma çeşididir. Kronik lenfositik lösemi veya küçük lenfositik lenfoma kemik iliği ve lenf bezindeki olgun lenfositlerden kaynağını alan bir kanser türüdür. Yıllarca çoğu hastada hiçbir yakınmaya neden olmaz. Yaş ile birlikte sıklığı artar. Zamanla dalak, karaciğer gibi diğer organları işgal etmeye ve kan değerlerinde azalmaya neden olur. SLL/KLL, tüm lenfomaların

% 8-10’unu oluşturur. Çalışmalarda SLL/KLL hastalarının % 75’inde yanıt alındığı ve özellikle en dirençli KLL formu olan 17 p mutasyonunda aynı düzeyde etkinliği onay alacağı konusunda güçlü bir veri oluşturmaktadır.

Ibrutinib’in etkinliğinin gösterildiği diğer bir hastalık nadir görülen, yavaş ilerleyen Waldenstrom makroglobulinemisi (WM) adını verdiğimiz bir lenfoproliferatif hastalıktır. Treon ve arkadaşlarının 2013 yılında Uluslararası Lenfoma Kongresi’nde sundukları çalışmada, tedaviye % 83 oranında yanıt elde edilmiştir. Bu çalışma ile Mantle Hücreli Lenfoma yanında WM de FDA’den onay garantisi aldı.

Ibrutinib dışı benzer etkili ve ajanlar var mıdır?

Sadece B lenfosit çoğalmasını BTK inhibe ederek durduran ONO-WG-307, LFM-A13, dasatinib, CC-292 gibi çok sayıda molekül geliştirilmektedir. Tüm hedefe yönelik tedavileri sıralamak ise sayfalar dolusu bilginin aktarılması demek olacaktır. Ibrutinib nedeni ile burada sadece tek yolak etkili ajanlar sıralanmıştır.

Ülkemizde araştırmalara katılım söz konusu mu?

Türkiye genelinde üniversite hastaneleri ve Amerikan Hastanesi uluslararası çok merkezli araştırmalara önemli katkılar sağlamıştır. Bu araştırmalar, bazı hastalarımıza alternatifi olmayan bir yaşam kalitesi getirmiştir.

Ibrutinib dışında, ülkemizde yeni verilerini topladığımız hedefe yönelik bir başka molekül Brentuximab Vedotin’dir (BV). BV, Hodgkin Lenfoma adını verdiğimiz bir başka lenfoma türünün tedavisinde tümör dokusunu oluşturan Reed Sternberg hücrelerini yoketmeyi hedefliyen bir moleküldür. Salihoğlu ve arkadaşları tarafından 11 merkezden toplanan veriler, nüks dirençli 58 hastada total yanıt oranının % 63.5 ve tam yanıt oranının % 26.5 olduğunu göstermiştir.

Ibrutinib akıllı moleküllerin ne ilki ne de sonuncusudur. Ancak bu ve benzer ajanların tek başına veya kemoterapi ile birlikte kullanımının lenfomalarda yaşam kalitesi ve süresi üzerine olumlu etkileri olacağı tartışmasızdır.

Kaynaklar:

1) Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med  369(6):507-16, 2013.

2) Aalipor A,Advani R.H. Bruton tyrosine kinase inhibitors: a promising novel targeted treatment for B cell lymphomas.British Journal Haematolgy, 163,436-443,2013

3) Brentuximab Vedotin for relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma:Experience in Turkey. Salihoglu A, Elverdi, Karadoğan I, Paydaş S, Özdemir E, Erdem G, Karadurmuş N, Akyol G, Kaynar L, Yeğin ZA, Ferhanoglu B.

Prof. Dr. Burhan FERHANOĞLU, VKV Amerikan Hastanesi Hematoloji Bölümü