ADR araştırmasında farmakovijilans yaklaşımlar

 1960’lardaki talidomid faciası ve yine bu yıllardaki yüksek doz östrojen içeren oral kontraseptiflerle gözlenen ciddi advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonları (ADR’ler) ile elde edilen ek deneyimler ilaç geliştirme aşamasında güvenlilik ile ilgili gerekli dokümantasyonun sıkılaştırılmasının ve spontan bildirim sistemlerinin oluşturulmasının ana nedeni olmuştur. Sonraki yıllarda, beklenmeyen ve ciddi ADR’lerin tekrarlayarak ortaya çıkması hem sağlık profesyonellerinin hem de toplumun dikkatini çekmiş ve ilaç güvenliliğini izleme sistemlerinin etki ve kalitesi üzerinde şüphelerin doğmasına yol açmıştır. 2004’te dünya pazarlarından Vioxx’un (rofecoxib) çekilmesiyle sonuçlanan COX-2 skandalı, hiç beklenmeyen bir ADR olgusunun çok yeni bir örneğidir ve tüm dünyada sürpriz etkisi yaratmıştır. Yine bazı ADR olguları ancak ilaç pazarlandıktan sonra saptanabilmiştir; en iyi bilinenler arasında fenfluramin ile pulmonel hipertansiyon; vigabatrin ile görme sahası defektleri ve tolkopan ile karaciğer toksisitesi riski bulunmaktadır.

Yeni bir ilacın ADR profili ile ilgili ilk bilgiler, klinik araştırma sürecinde elde edilen gözlemlerden gelir. Altın standart randomize kontrollü klinik araştırmalardır (RKKA’lar). RKKA’lar genelde ADR’lerin yerine etkililiğin ölçülmesi için tasarlanmışlardır. İlaç geliştirme döneminde yeterli sayıda hasta ile çalışmak imkânsız olduğundan istenmeyen etkilerin tümünü saptamak mümkün olamadığı gibi klinik çalışmaların kontrollü ve standardize koşullarda yapılması ve deneklerin/hastaların belirlenmiş özelliklere sahip olması da kısıtlayıcıdır. Oysa gerçek hayat klinik deneylerin yapıldığı ortamdan çok farklıdır. Eşlik eden hastalıklar, klinik deneylere alınmayan yaşlılar, çocuklar, gebeler, genetik farklılığı olanlar gibi özel popülasyonlar ve ilaç etkileşimleri farklı sonuçların ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu nedenle ilacın güvenliliği hakkında gerçek bilgiler Faz 4 çalışmaları diğer bir deyişle farmakovijilans çalışmalarıyla elde edilebilmektedir.

Kısıtlayıcı nedenlerden dolayı, klinik araştırma safhasında, ciddi ve beklenmeyen ADR’ler hakkında enformasyon elde edebilmek için RKKA tasarımlarında hipotezi test edecek sınırlar konulmuştur. İyi tanımlanmış, kolaylıkla gözlenebilen ADR’ler ile ilgili veriler potansiyel olarak RKKA’larla saptanabilir, fakat bilinmeyen, nadir veya uzun süreli ADR’ler RKKA’ların kendi sınırlamaları nedeniyle çok zor saptanabilir. Bu nedenle, bilinmeyen veya ender ADR’lerin saptanabilmesi için başka farmakovijilans tasarımları geliştirilmiştir; spontan bildirim sistemleri, kohort veya vaka-kontrollü çalışmalar bunlardan birkaçıdır.

ADR’lerle ilgili standartlarda genel bir boşluk vardır. Bunun başlıca nedeni, birçok advers reaksiyonun pazarlamadan önce saptanamaması ve çalışmaların seçilmiş ve kısıtlı sayıdaki hasta gruplarına dayandırılmasıdır. Bu durum, elde edilen sonuçların diğer hasta gruplarına genelleme yapılmasını güçleştirir. Analitik yaklaşımlardaki spesifik hipotezlerin test edilmesi, yeni ve bilinmeyen ADR’ler hakkında enformasyonun yakalanmasını güçleştirir. Her ne kadar bu tip çalışmalar kanıt hiyerarşisinde üst sıralarda yer almaktaysa da gözlemsel çalışmaları daha zayıf tasarımlar olmalarına karşın bunları daha önce saptanamamış ADR’lerin bulunmasında daha uygun kılar. Geleneksel olarak, kohort ve olgu-kontrollü çalışmalar, sağlık profesyonelleri tarafından, randomizasyonun olmamasına ve kanıt hiyerarşisinde daha alt pozisyonlarda bulunmalarına karşın ADR’lerin pazar-sonrası izlenmesi için en uygun yöntem olarak kabul edilir. Bu çalışmalar öncelikle, Rawlins’in sınıflandırma sistemine göre A ve B tipi ADR’leri analiz ederler. Dolayısıyla bu daha önce saptanamamış diğer ADR’ler veya C ve D tipi ADR’ler hakkında yeni enformasyonun kestirilebilmesi için tasarlanmadığından uygun bir yaklaşım değildir.

Olgu bildirimleri hastalar, şüpheli ADR’ler, ilişkili ilaçlar ve benzeri konularda veri sağlar fakat bu enformasyon genellikle doğası gereği kişisel anlatıma bağlıdır ve retrospektif toplanır. Bununla birlikte ve ilginç olarak, kanıt hiyerarşisinde alt sıralarda olmalarına karşın bu bildirimler ender ve önceden saptanamamış ADR’ler hakkında yeni enformasyon sağlar. Bu nedenle, olgu raporları bir anlamda ön alarm sistemi olarak çalışır ve böylece hasta popülasyonlarının daha geniş ölçekli sistematik analizlerini başlatabilir veya riski nicelemek için verilerin kayda geçirilmesini sağlar.

Yeni ADR sinyallerinin değerlendirilmesine veri madenciliği prosedürlerinin sistematik olarak dâhil edilmesi, büyük bir olasılıkla ciddi ADR sinyallerinin erken saptanması ve nicesellenmesine katkıda bulunacak bir diğer yaklaşımdır. Veri madenciliğinde kullanılan yöntemler, ilaç ve olay arasında istatistiksel bağımsızlık verilerek, belli bir ilaç-olay kombinasyonunun gözlenen bildirim sıklığının beklenenden ne kadar saptığını değerlendirir. Ancak, sinyal saptamada, veri madenciliği ile metodolojik ve pratik deneyimler çok sınırlıdır.

Günümüzde ADR sinyal saptama yaklaşımlarıyla, bildirilmiş ADR’leri analiz eden ve bu yaklaşımların yeni ve daha önceden tespit edilememiş ADR’ler hakkında hangi bilgileri saptayabilmiş olduklarını araştıran çalışmaların vardığı ortak sonuç, analitik çalışmaların kanıt hiyerarşisinde daha yüksek sıralarda yer almalarına karşın, sadece tanımlayıcı olgu bildirimleri/spontan bildirimlerin, yeni ve önceden saptanamamış ADR’ler hakkında enformasyon sağlayabildiğidir. Son yapılan yayınlar da spontan ADR’lerin bildirimleri için geliştirilen sistemlerin öneminin altını çizmektedir. Ülkemizde ADR bildirimi konusunda yeterli deneyim bulunmasa da spontan bildirimler daha fazla teşvik edilmeli ve ADR veritabanlarındaki bilgiler sürekli olarak sistematik analize tabi tutulmalıdır. Ancak, ADR bildirimlerinde bir tutarlılığın olmamasının, çalışmalarda farklı metodolojilerinin kullanılmış olmasının ve bunların sonuçlar üzerindeki etkilerinin, sağlıklı bir değerlendirmeği güçleştirdiğini vurgulamakta da yarar vardır.