Biyoeşdeğersizliğin önemli bir nedeni: Sapan Değerler
Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında sonucun olumsuz çıkması yani karşılaştırılan test ile referans ürünün biyoyararlanımlarının farklı bulunması durumunda Sözleşmeli Araştırma Kuruluşu (CRO) ile destekleyici (sponsor) arasında değişik nedenlerden dolayı bazen ihtilaflar çıkabilmekte, bu durum ticari ilişkilerin bozulmasına kadar gidebilmektedir.
Biyoeşdeğersizliğin önemli bir nedenini oluşturan ve belki de en can sıkıcı olanı çalışma sonunda sapan değerlerin (outliers) bulunmasıdır. Bu gibi durumlarda, yeni geliştirdiği formülasyonunun mükemmelliğine kendini inandırmış destekleyici, hatanın CRO’(lar)dan kaynaklandığını sanmakta ve bazen, bilimsel hiçbir dayanağı olmadığı gibi mevzuata da aykırı taleplerle CRO’ların karşısına çıkabilmektedir. Bu durum genellikle, destekleyicilerin klinik çalışmalarda hataların nerelerden kaynaklanabileceği konusunda yeterli bilgiye sahip olmaması yanında ilgili mevzuatı da yakından takip edememesinden kaynaklanmaktadır.
Bir çalışmada gözlenen sonucun, “gerçekten (çıkması gerekenden)” farklı çıkmış olması başlıca random hata ve sistemik hata (taraf tutma, bias) olarak iki hataya bağlı olabilir: Biyoeşdeğerlik çalışmaları sürecinde taraf tutma olasılığı oldukça düşüktür; çünkü bunun koşulları oluşmamıştır. Dolayısıyla, ortaya çıkabilecek farklılaşmanın (eğer bu gerçek bir sonuç değilse) tek nedeni olarak geriye random hata kalmaktadır. Gerçekten de random hata bu işin doğal bir parçası olup kaçınılmazdır.
Biyoeşdeğerlik ve diğer Faz I çalışmalarında, diğer klinik çalışmalara (Faz II-III) oranla hata yapma olasılığı oldukça düşüktür. Konuyla ilgili yayımlanmış kılavuzlarca önerilen tasarımlara ve “Çalışma Protokol”üne tam olarak uyularak hatalar en aza indirgenebilmektedir.
Biyoeşdeğerlik çalışmalarında, bir veya birden fazla gönüllüde beklenmedik şekilde sonucun çok anormal çıkması ise engellenemeyen bir gerçektir. Bunun nedenleri arasında formülasyondan gelen sorunlar, klinik veya uygulama hataları, yanlış doz veya gönüllünün ilacı yutmaması, plazma örneklerinin kontaminasyonu, idiosinkratik birey(ler)in varlığı, analiz hataları gibi çeşitli olasılıkları saymak mümkündür.
Destekleyiciler, ürünlerinden çok emin olduklarından, olumsuz çıkan bir sonucun mutlaka klinik ya da analizde yapılan bir hatadan kaynaklandığına inanmak isterler. Destekleyicilerin kendi ürünlerinin mükemmel olduğunu iddia etmesi baştan bias yaratan bir durumdur. Aksi halde gerek biyoeşdeğerlik gerekse klinik çalışmalarına hiç gerek kalmazdı. Test ürününün üretimi sırasında, diğer birçok faktör yanında, sadece içerik tekdüzeliğine (content uniformity) uyulmaması bile aynı şarjda farklı dağılım ve çözünürlük gösteren tabletlerin üretimiyle sonuçlanabilmektedir. Bu durum tek başına bir veya birden fazla sapan değer gibi görünen verilerle karşılaşılmasına yol açabilecek özelliktedir. Bu hata tamamen destekleyicinin test ürününe bağlı bir olgudur ve çalışmayı yeni üretilecek bir şarj ile yeniden tekrarlamaktan başka çare yoktur.
Sapan değerler klinikten kaynaklanan hatalara bağlı olarak da ortaya çıkabilir. En sık karşılaşılan, gönüllü(ler)nün ilacı kullanmamasıdır. Kliniklerde ilaç iki kişi tarafından uygulanmakta ve rutin abeslant ile ağız kontrolü yapılmaktadır. Gönüllünün bu önlemlere rağmen ilacı yutmamış olması ihtimaline karşı kliniklerdeki tuvalet ve yatak odaları, ilaç uygulamasından sonra en az iki saat süreyle kilitlenmek ve sürekli video kayıt sistemiyle izlenmek suretiyle, araştırmacıların bilgisi ve gözetimi dışında ilacın herhangi bir şekilde gönüllü tarafından ağızdan çıkarılıp çıkarılmadığı da kontrol edilmektedir. Ayrıca, gönüllünün araştırıcılardan gizli kusma veya ishal olasılığı da ortadan kaldırılmaktadır.
Kusma veya ishal gibi durumların, saptandığında Olgu Rapor Formu’na anında yazılması zorunluluktur. Böyle bir durumda yapılamayacak tek şey, hiçbir şekilde dokümante edilmemiş bir olayı sadece beyana dayanarak, olmuş varsayıp, verilerle oynamaktır. Kaldı ki bu, açık bir mevzuat ihlali nedenidir ve kabul edilemez bir durumdur. Dolayısıyla, destekleyicilerin, özellikle ilaç almama ya da aldıktan hemen sonra kusma ya da araştırma ürünü ile etkileşime girebilecek eş-zamanlı bir ilaç kullanımı dışında, her ne nedenle olursa olsun, geriye dönük olarak, istatistik hesaplamalardan denek çıkartılması gibi etik ve mevzuat dışı yersiz ve tutarsız taleplerini CRO’lar kesinlikle geri çevirmek durumundadır. Aksi durumda, CRO’ların itibarı ve akreditasyonu tehlikeye girebilecektir.
Gönüllülere çalışma sonrasında CRO’nun bilgisi dışında ulaşılması da mümkün değildir. Bu konudaki mevzuat (İyi Klinik Uygulamaları, Good Clinical Practice, GCP) gereği, çalışmaya katılan denekler sadece kodlarla tanımlandıklarından ve kayıtlar GCP gereği sadece CRO’da bulunduğundan ve bu kodlar otorite dışında kimseye deşifre edilemeyeceğinden, deneklere destekleyici dâhil hiç kimse ulaşamaz. Yanlış doz, uygulama hataları ve plazma örneklerinin kontaminasyonu da klinikten kaynaklanan hata olasılıkları olarak karşımıza çıkabilmektedir. Tüm bu olasılıklar, klinik aşamada alınacak önlemler ve klinik aşamanın dikkatli bir şekilde tamamlanması ile en alt düzeyde tutulabilmektedir.
Analizden kaynaklanan hatalar, analitik CRO deneyimli ve akredite bir kuruluşsa genellikle azdır. Mevzuata göre, analiz bitiminde ve istatistiksel değerlendirmeden sonra bir ya da birkaç deneğin (1. veya 2. periyotta) plazma-etkin madde konsantrasyonlarının tüm noktalarda sıfır veya sıfıra çok yakın olduğunun ya da diğer katılımcılardan (popülasyondan) belirgin olarak düşük bir profil gösterdiğinin saptanması, tam aksine diğerlerine göre çok daha yüksek plazma konsantrasyonları vermesi, veya beklenmeyen dalgalanmaların görülmesi bu gibi denek(ler)in değerlendirilmeden çıkarılması için geçerli bir gerekçe değildir.
Bireyin idiyosinkratik olması sapan değerlerin önemli bir kaynağını oluşturur. Sapan değerlerlerin nedenleri arasında başta formülasyon olmak üzere klinik ve analitikten kaynaklanan hatalar yanında bireyin kendisi de bulunmaktadır. Böyle bir deneğe rastlama şansızlıktan başka bir şey değildir. Bu durumda yapılabilecek tek şeyse çalışmanın tekrar edilmesidir.
